这些试验结果的差异，以及人们意识到一部分PD-L1阴性的肿瘤患者可以从ICIs中受益，共同推动了人们对PD-L1作为临床生物标记物的普遍怀疑。 在上述2016年FDA批准之后，病理学家开始质疑他们自己是否有能始终如一地做出支持这种生物标记物驱动的方法所需的准确的半定量判断。 随着ICIs试验的开展，肿瘤PD-L1的表达已逐渐演变成了一种选择标准。
因此，只要投入分別能與之結合的抑制劑，就可以有效阻絕兩者互相接觸，保有殺手 T 細胞的攻擊性，這個方法稱為「免疫檢查點抑制劑」。 全球最具名望的科學期刊《自然》（Nature），在 2007 年刊載一篇研究論文，證實了健康生物體內的癌細胞會被免疫系統抑制。 免疫癌 方法是：研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質，經過半年多，發現只有少數小鼠罹癌，大部分仍然很健康。
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这一做法的好处体现在多个方面：改善了肿瘤患者预后的预测能力，更好的确认肿瘤复发风险高的患者及区分可能从免疫治疗及其他联合治疗中获益的患者。 近日，复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心头颈专科陆雪官教授领衔其团队，历经近4年探索并完成了一项人乳头瘤病毒（HPV）相关口咽癌免疫微环境特征的转化研究。 该研究为HPV相关口咽癌治疗敏感性的预测，以及未来抗肿瘤免疫的靶点选择提供了新的方向。 九州医学中心致力于打造基于细胞基因技术的行业领导者，以预防治疗与功能退化性和年龄相关、免疫相关的疾病，精准诊断、精准治疗、健康管理、抗衰康复等医疗服务。 其开发研究的细胞、细胞系或遗传物质治疗和管理疾病，将成为医学界治疗衰老和自身免疫疾病的新方式；在细胞制备和细胞治疗行业有十年的研发和临床应用经验，目前在细胞抗肿瘤药物研究领域与国际团队合作成功研究出TCR-T及CAR—T抗肿瘤药物，达到国际领先水平。 九州医学中心与西安交通大学、西北农林科技大学、空军军医大学以及美国罗斯威尔帕克癌症研究所等国内外高校院所进行广泛合作，旨在通过包括基因诊断、细胞医疗、健康管理、抗衰康复等细胞基因技术研究应用以及广泛产学研合作，塑造九州医学中心国内知名品牌。
本庶佑在新聞發布會中表示，20多年前他的研究成果只是基礎科學，直到聽到使用了他的療法的病人說「受您之恩，我重新獲得健康」時，他才真正開始了解自己研究的意義，覺得自己是個無比幸運之人。 2018年諾貝爾醫學獎在10月1日出爐，美國免疫學家艾利森（James Allison）和日本免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo）共同獲獎。 兩位學者研發出激活人體免疫系統對抗癌症的療法，創立了全新的癌症治療原理。
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余下2位患者确实有所复发，后经派姆单抗治疗，癌症完全缓解。 在实验室中，研究人员制造了大量完全相同（单克隆）合成抗体，并将其注入到癌症患者体内。 单克隆抗体作为检查点抑制剂来封锁诸如CTLA-4、PD-1和PD-L1的检查点蛋白质。 免疫癌 由於癌症免疫療法是經由提升病人免疫系統，之後再由免疫系統去攻擊癌細胞，抑制癌症擴散或延遲惡化。
- 一些研究报道PD-L1在肿瘤细胞和/或肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）中的表达与预后不良有关，而另一些研究则报道结果相反或没有预后相关性。
- 最终，发展在外周纵向定量PD-L1的方法还需要数年的时间，应该以临床实用性和被证明独立于影响PD-L1表达的调控机制为指导，或者至少将这些机制整合到一个包含有各种相关细胞相互作用和分子通路的多维度评分系统中。
- 单克隆抗体是实验室生产的分子，旨在作为替代抗体，恢复、增强、修改或模仿免疫系统对不需要的细胞（如癌细胞）进行的攻击。
- 我们建议使用这些细胞系中选定的一个子集作为所有检测的阈值敏感验证方法，尽管阈值有所不同。
将建立肿瘤分层标准作为联合生物标记物的一部分将是一项具有挑战性的任务。 然而，上述研究为考虑生物标记物各种组合的方法提供了一个起始框架。 最终，使用多个生物标记物来指导患者选择的矩阵法，而不是目前的线性模型，可能会提供改善患者治疗结局的机会。 高表达PD-L1的肺癌患者和高TMB的肺癌患者只有一部分重叠。
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尽管存在这些挑战，但我们相信，通过开发新的方法来评估PD-L1随时间的表达变化，并将PD-L1纳入可更好地反映免疫微环境和其他肿瘤相关和宿主相关因素的多部分模型，还有机会将PD-L1发展为有用、可靠的预测性生物标记物。 用于治疗多种实体肿瘤患者的ICIs的开发仍在继续，尽管随着我们开发更复杂的治疗模式，特别是联合疗法，用于识别最有可能受益的患者的最佳手段将变得更加复杂。 具体的报告细节可能会根据不同的检测和肿瘤组织学而有所不同，尽管这些内容也应该包括所使用的检测方法，如抗体克隆、自动染色平台，以及它是商业检测还是LDT。
尤其是接受合併兩種免疫製劑治療的患者，其皮膚副作用的發生率更高達7成，其中嚴重的皮膚副作用約佔1～2成。 因此，肿瘤细胞上PD-L1的表达反映了一种免疫激活的微环境，虽然与其他免疫抑制分子，包括PD-1和PD-L2相关，但仍然是与抗PD-1或抗PD-L1抗体反应最密切的单一因素。 相反，在CHECKMATE 227中，接受nivolumab加ipilimumab治疗且肿瘤PD-L1表达水平低（这些发现来自对小部分患者数据的回顾性分析，因此缺乏交互作用的统计证据，因而需要前瞻性研究来验证。 2020年6月30日，FDA批准Avelumab作为一线铂类化疗后无疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的维持治疗。
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这项研究还证实了病理学家对肿瘤细胞评估的一致性水平，但在免疫细胞的PD-L1表达方面却没有。 FDA最终批准帕博利珠单抗用于转移性非小细胞肺癌患者和PD-L1TPS≥1%的患者，尽管PD-L1表达水平较低的患者，其存活率仍相对较低。 相比之下，EMA拒绝在这种情况下批准pembrolizumab，因为在PD-L1评分为1-49%的患者中，帕博利珠单抗缺乏相对于化疗的明确优势。
在一项预先计划的探索性分析中，使用Keynote-244的数据回顾了PD-L1表达水平与pembrolizumab反应之间的关系。 自2019年以来，FDA已经批准一线atezolizumab、pembrolizumab和durvalumab联合化疗用于晚期小细胞肺癌患者。 因为PD-L1的表达不能预测在这种情况下的反应，FDA批准的每种组合也并不依赖于肿瘤细胞PD-L1的表达。 2018年8月，根据I/II期Check Mate 032期试验的结果，nivolumab被批准为转移性小细胞肺癌患者的三线治疗药物。 虽然在这项试验中，肿瘤细胞PD-L1的表达与临床获益无关。 来自多个大型队列研究数据已经证明，在晚期非小细胞肺癌患者中，一线抗PD-1或抗PD-L1抗体联合化疗比单独化疗的疗效更好。
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陶秘華指出，PD-1/PD-L1 抑制劑治療效果的關鍵，包括腫瘤內殺手 T 細胞的數量不足、腫瘤細胞的突變點位太少、或腫瘤細胞不表現 PD-L1 配子等。 目前尚無法確認為什麼有些腫瘤殺手 T 細胞數量多、有些比較少。 至於 PD-1/PD-L1 抑制劑對霍奇金淋巴瘤有 87% 治療有效率，對於 DNA 修復蛋白發生突變、容易產生細胞突變的各種轉移癌患者，也有高達五成的治療效果；但對於肺癌、肝癌則是效果中等，只有五分之一。 CTLA-4 發現、製造出抑制劑後，已於 2011 年獲歐美藥證，能夠有效治療黑色素瘤轉移癌。 陶秘華強調，原本罹患這種癌症的病人很少能活過一年，但臨床上長期追蹤使用 CTLA-4 抑制劑的 1,800 位病人，發現有 20% 存活超過 10 年。
- 至於 PD-1/PD-L1 抑制劑對霍奇金淋巴瘤有 87% 治療有效率，對於 DNA 修復蛋白發生突變、容易產生細胞突變的各種轉移癌患者，也有高達五成的治療效果；但對於肺癌、肝癌則是效果中等，只有五分之一。
- 检查点抑制剂最令人振奋的一点是：尽管它们趋向于在比例相对小且患有特定癌症的患者中作用，但当它们确实能够发挥功能时，它们的效能往往具有持久性。
- 关于PD-L1在上消化道癌症患者中表达的文献结果仍然是相互矛盾和异质的。
- 随后开发了一种评分算法，称为综合阳性评分（combined positive score，CPS），其定义为所有PD-L1+细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）的总和除以可计数的肿瘤细胞总数（图1）。
- 若確診為小細胞肺癌，可以選擇化療加上免疫療法藥物治療；若屬非小細胞肺癌，特別是非鱗狀細胞癌，則需要進一步做基因測試，看看有否基因突變？
与黑色素瘤相似，PD-L1表达缺失并不会排除肝细胞癌（HCC）患者仍接受抗PD-L1抗体治疗。 2020年5月，FDA批准atezolizumab加bevacizumab用于不能切除或转移性肝癌患者，这些患者之前没有接受过系统治疗，且无论PD-L1状态如何。 与PD-L1不同，大多数蛋白IHC检测，包括用于筛选患者进行内分泌治疗或曲妥珠单抗的配套诊断测试，都可以互换使用。
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癌细胞萎缩后的尸体随后会被巨噬细胞吸收，巨噬细胞就像是免疫系统的清洁工，总是紧随在NK细胞之后。 人类的NK细胞也能杀死各种癌细胞，尤其是肉瘤细胞，以及乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌细胞。 这下子，主管医生和病人一家都非常困惑，仔细追问这段时间以来的生活起居、治疗情况等等，的确没有发现可疑的地方。 经过反复商量，同时考虑老爷子已经73岁，病人和家属决定暂时就不治疗了，再观察观察。 此后每隔3个月复查一次CT，每次肿瘤都比上一次缩小，经过一年半左右时间，肿瘤基本完全消失了，截至目前，老爷子还健康生活着。 输液反应通常发生在治疗期间或之后不久，因此医疗团队将密切关注您的反应。
免疫治疗通过激活人体本身的免疫系统，依靠自身的免疫机能杀灭癌细胞。 目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA批准临床应用。 由于其卓越的疗效和创新性，《Science》杂志在2013年将其评为年度最重要的科学突破。 這項研究成果已發表在2019年10月的頂尖癌症領域期刊—美國臨床腫瘤學雜誌（Journal of Clinical Oncology，JCO）。 希望藉此安慰接受免疫治療出現皮膚副作用的癌症病人，不要因為一時的不適而喪志，研究證實了免疫治療出現皮膚副作用可能顯示臨床效果比較有效，並且大部分的皮膚副作用經過適當的治療，可望在一兩個月內有很好的改善。 I型肿瘤患者被认为是那些最有可能从单剂抗PD-1或抗PD-L1抗体中受益的患者，因为有证据表明，这些肿瘤内已经存在被PD-L1参与抑制的T细胞。
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T细胞表面的特异性受体（receptors) 能够让它们“观察到”人体细胞的化学水平，以识别异常情况而采取行动。
对于SP142，左边的两个斑点应该是阴性的，但是右边的两个斑点应该显示信号，而对于所有其他的分析方法（SP263，22C3，28-8和类似灵敏度的LDT，如E1L3N），最左边的斑点应该是阴性的，而其余的斑点应该是阳性的。 不同PD-L1 IHC平台的独特要求是使用限定的自动染色机。 例如，22C3化验需要使用自动染色器Link48，而当这种化验方法首次出现时，病理实验室还并没有广泛使用这种化验方法。 基於納入的研究缺乏統一性, 我們強烈建議採用通用的反應定義、不良反應通報準則及臨床試驗之執行及報告管理指令。 此外, 免疫癌 尚需等待多項進行中的隨機對照試驗結果, 且未來應持續執行更多的試驗。 预防性疫苗的一个例证就是保护人不受人类乳头瘤病毒感染（human papilloma virus ）的疫苗，HPV会引发卵巢癌以及其它癌症——包括口腔和咽喉癌症。
免疫癌: 癌症免疫療法 暫不擬修法
因此，这些参数可以用来肿瘤进行分层和根据他们的复发概率对转移可能性进行分层。 在所提出的“平行免疫选择模型”中，持续和进展的肿瘤克隆被发现具有免疫特权。 总的来说，提高对转移过程的理解有助于为晚期肿瘤患者开发新的治疗方法。 在未来个性化医学的时代，由于免疫逃逸机制不同，淋巴结和远处转移患者可能需要不同的免疫治疗策略。
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PD-L1的表达可通过免疫组化来（IHC）检测，在肿瘤细胞和免疫细胞上均有发现，但在各种肿瘤类型的患者中，PD-L1表达是一种有用的、但尚不完善的预测抗PD-1或抗PD-L1抗体的生物标志物。 在研究nivolumab和atezolizumab的安全性和有效性的最早研究中，证实了PD-L1表达作为预测性生物标志物的潜在效用，为进一步开发PD-L1的表达用于这一用途提供了强有力的理论基础。 FDA已经批准了用于评估PD-L1表达的多种检测方法，通常与特定的治疗药物联合使用；并不是所有的检测方法都具有同等的灵敏度和重复性。 现今对免疫系统在重塑肿瘤进化中作用的认识，加上肿瘤免疫治疗的突破性进展，提示对癌前病变免疫微环境进行更为深入评估的必要性。 最近的一项研究表明，肺鳞状细胞癌的癌前病变阶段存在着免疫系统的激活及逃避。 免疫癌 那么是否在其他癌前病变中也存在着相似的变化，比如在结直肠癌癌变早期。
免疫癌: 健康信息
对新辅助治疗前后样本免疫微环境中PD-L1表达的探索性分析已经证明了多重（multiplexed）成像和自动化分析的可行性；然而，还需要对所有相关治疗设置进行前瞻性的临床验证。 到2016年秋季，根据肿瘤细胞PD-L1的表达水平，Pembrolizumab被FDA批准用于一线和二线治疗。 然而，在后期试验中nivolumab和atezolizumab的试验未能表明PD-L1状态和治疗结局之间有足够强的相关性，因而并不能证明使用PD-L1 IHC分析作为必需的（伴随性）诊断是合理的。 肺癌患者的试验证明了这种基于PD-L1状态进行选择的趋势；在接受帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌患者的I期Keynote-001试验中，PD-L1 TPS为50%的患者的应答率为45.2%，而TPS为1-49%和1%的患者使用帕博利珠单抗的批准速度。 免疫癌 随后开发了一种评分算法，称为综合阳性评分（combined positive score，CPS），其定义为所有PD-L1+细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）的总和除以可计数的肿瘤细胞总数（图1）。 对于TPS和CPS，当使用22C3和28-8检测时，被评估的切片中必须至少存在100个可计数的肿瘤细胞才达到足以进行PD-L1评分的标准，而当使用SP142检测时，必须至少有50个肿瘤细胞是可用于评估的。
免疫癌: 我們想讓你知道的是
既往研究表明中性粒细胞在乳腺癌转移中发挥重要作用，但促转移和抑转移的功能均有报道，提示中性粒细胞的异质性是其功能差异的重要原因。 黄建教授团队以206例人新鲜乳腺疾病患者样本和小鼠多种乳腺癌模型入手，发现中性粒细胞新亚群-Naged在三阴性乳腺癌患者和小鼠乳腺癌模型的外周血与肺组织中显著富集；还发现Naged的细胞核呈过分叶的衰老状态，形成了以SIRT1为核心的独特的转录组特征。 Naged不同于PMN-MDSC（粒细胞样髓源系免疫抑制细胞），它不具备强免疫抑制功能，反而具有强胞外捕获网（NETs）的形成能力。 深入机制层面研究进一步发现SIRT1是维持中性粒细胞衰老的关键因素，并通过开启线粒体膜通透性转换孔（mPTP）促进线粒体DNA的释放，引起线粒体依赖的vNETs形成。 由于蛋白质组学的进步，对循环和/或分泌或脱落形式的PD-L1蛋白水平的定量可能更具成本效益，而且能更容易连续执行。 TMB已被作为预测多种实体肿瘤的生物标志物进行了研究，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）中。
免疫癌: 癌症晚期可以治癒嗎？一篇弄懂癌症免疫治療
包括肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）治疗，T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T），嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）。 因此若依照歐美國家的分期準則，腫瘤較大的患者會與一般患者被歸為同類，進而低估了復發的風險。 事實上根據我們過去做的研究，腫瘤大於10mm 的患者，在治療結果上甚至比轉移到淋巴結的患者還要差。 不過，這個標準是依照歐美病患的特性來制定，用在台灣病人身上其實有些不合適。
免疫癌: 三類「免疫檢查點抑制劑」 阻斷與癌細胞結合
在人体血液系统中，存在一种对于人体的免疫系统起着至关重要作用的免疫细胞，即树突状细胞（Dendritic Cell，又称DC细胞），占总体免疫细胞的1%。 DC细胞是人体内功能最强的抗原递呈细胞，如果免疫系统中，没有DC细胞携带抗原的T细胞，免疫细胞无法自行找到侵袭人体的异物（病毒、细菌、癌细胞），人体的免疫功能将大打折扣。 目前，已经有两位癌症患者在尝试该癌症疫苗治疗了，现在正在寻找更多的受试者，希望这种疫苗可以完全预防癌症。 梅奥诊所的研究人员透露，这种疫苗将从2020年开始陆续开展I、II、III期临床研究，8年内会获得FDA的批准上市，通过医院和药房向大众供应。 梅奥诊所的Chumri博士解释说，疫苗与体内的癌细胞抗争。 免疫癌 该疫苗能够通过刺激患者自身的免疫反应来攻击癌症，从而完全清除那些癌细胞。
IHC可以评估PD-L1在肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上的表达，包括巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、髓系来源的抑制细胞以及T细胞和/或B细胞。 PD-1在肿瘤浸润性免疫细胞上表达，而PD-L1在抗原提呈细胞和肿瘤细胞上表达，两者都是免疫检查点蛋白，可负调控适应性抗肿瘤免疫反应。 在许多情况下，PD-L1的表达使肿瘤细胞能够逃避免疫监视。 不過，好幾位治癌經驗豐富的權威醫師不約而同表示，回顧癌症治療歷史就會知道，每種療法剛推出時總會被追捧成完美解方，因此不要過度迷信。 目前「全民健康保險藥物給付項目及支付標準共同擬訂會議」決議擴大給付範圍，同意初次用藥 12 週後，經第 1 次評估為疾病穩定（SD）的病人，可比照有療效反應的病人再使用 12 週藥品外，也同意延長給付具療效反應病人的用藥期程，最長可用到 2 年。 免疫治療的副作用包括疲倦、紅疹、氣促、便秘等，嚴重或會引致發炎，如肺炎、腸炎等。
单克隆抗体治疗癌症可能会产生副作用，其中一些副作用虽然罕见，但可能非常严重。 权衡可能的副作用和预期的益处，确定这种治疗方法是否适合您。 肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原（TSA）或肿瘤相关抗原（TAA），通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，客服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，增强TAA的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。 根据肿瘤疫苗的来源，又可分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗等。 CIK细胞由于来源于患者或健康人的外周血，培养扩增相对容易，目前已经进行了大量临床实验治疗多种肿瘤，如肾癌何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤白血病以及肝癌等。
此外，通过检测不同微生物组群的分类，将有助于预测机体对抗CTLA-4疗法的反应情况。 目前針對癌症免疫治療引發的皮膚副作用，醫師大都可使用含類固醇的外用藥膏或系統性免疫調節藥物來控制，研究發現使用特定的生物製劑也有很好的療效。 此外，诊断化验的监管环境也极其复杂，在特定的临床环境中，个别化验被批准为伴随诊断。 研究人员和临床医生必须很好地理解在同一临床队列中使用一种检测方法与另一种检测方法的临床意义，包括单个病理实验室中使用LDT，因为在不能使用多种检测方法来测试从单个患者身上所获得的有限组织样本。
